Linaje nobiliario castellano que arranca de Alonso Pérez de Guzmán, el Bueno (1256-1309). En los siglos XIV y XV, sus descendientes extendieron sus dominios señoriales por Andalucía occidental, en torno a Sanlúcar de Barrameda y obtuvieron el Condado de Niebla, así como el cargo de adelantado mayor de la frontera andaluza
Destaca entre ellos Juan Alonso de Guzmán (1410-68), a quien Juan II otorgó el título de duque de Medina Sidonia, que en adelante llevarían sus descendientes: Enrique de Guzmán el Bueno y Meneses (?-1492) participó en las guerras de Los Reyes Católicos contra el Reino de Granada, destacándose en la toma de Alhama y de Málaga. Le sucedió su hijo Juan Alonso de Guzmán el Bueno (?-1559), el cual participó en varias expediciones contra el norte de África.
Su nieto Alonso Pérez de Guzmán (?-1619) fue designado por Felipe II para el mando de la Armada Invencible, destinada a invadir Inglaterra (1588); su incompetencia en tal cargo pudo contribuir al fracaso de la expedición. No obstante, el rey siguió confiando en él como capitán general de la costa de Andalucía y le añadió el nombramiento de capitán general del Mar Océano (1595), por lo que estaba al mando de la plaza de Cádiz cuando fue saqueada por la flota inglesa (1596).
Su hijo Manuel Alonso Pérez de Guzmán (?-1636) fue también capitán general del Mar Océano y capitán general de las galeras. Dirigió las campañas navales contra los piratas del Mediterráneo. Su matrimonio con una hija del duque de Lerma le hizo ascender en los órganos de gobierno de la monarquía, gracias a la protección del valido de Felipe III.
Le sucedió su hijo Gaspar Alonso Pérez de Guzmán y Sandoval (?-1664), que encabezó un intento de revuelta de la nobleza andaluza para separarse de la monarquía en 1641. La conspiración, organizada por el Marqués de Ayamonte en el marco de crisis general de 1640 (cuando Cataluña, Portugal y Aragón se rebelaron contra Felipe IV y el conde-duque de Olivares), pretendía hacer rey de Andalucía al duque de Medina Sidonia, cuñado del duque de Braganza (que, a su vez, era el aspirante a la Corona de Portugal).
Descubiertos los conspiradores, la rebelión fue abortada y Medina Sidonia salvó su vida sólo por el parentesco que le unía al valido Olivares. El XIV duque de Medina Sidonia, Pedro de Alcántara de Guzmán (?-1777), murió sin descendencia, por lo que, extinguido el linaje de los Guzmán, el título pasó a los marqueses de Villafranca
(Las Víboras, Colonia, 1788-?, 1871) Militar uruguayo. Luchó en las guerras de Independencia y de liberación contra Brasil (1826). En 1856 apoyó el pacto de la Unión y en marzo de 1870 encabezó la revolución del Partido Blanco, durante la cual fue muerto